Gràcies, Barbacid

Mariano Barbacid en el Círculo de Bellas Artes, 2025. / Imatge: Wikipedia – Autor: MAT.MHACCV

Llicència Creative Commons

Antoni Hernández-Fernández

El 2008 la meva mare va morir de càncer de pàncrees. Se la va endur en pocs mesos. Encara que, per descomptat, la bestiola feia més temps que estava dins, sense avisar. El càncer de pàncrees, en particular l’adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC), continua sent des de llavors una de les neoplàsies més letals. La seva resistència a les teràpies convencionals i el diagnòstic tardà han convertit aquesta malaltia en un paradigma del fracàs terapèutic en oncologia. En aquest context, l’estudi liderat per Mariano Barbacid al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publicat recentment a Proceedings of the National Academy of Sciences (Liaki et al., 2025), constitueix una fita experimental rellevant, malgrat que encara sigui estrictament preclínica. I resulta esperançador, com a mínim, per als pacients que ara estan en la lluita, i per als seus familiars. Tot i que el temps va en contra, i l’ànsia de guariment, com sabem els que hem passat per aquí, és enorme.

Des d’una perspectiva mèdica, el treball s’inscriu en la llarga història de l’intent de “drogabilitzar” KRAS, un dels oncogens més infames de la biologia del càncer. Mutat aproximadament en el 90% dels tumors pancreàtics, KRAS ha estat durant dècades considerat una diana gairebé intractable. Els inhibidors recents han demostrat una certa eficàcia, però el tumor desenvolupa resistència en qüestió de mesos. L’estudi de l’equip de Barbacid parteix d’una hipòtesi sistèmica: la resistència no se supera bloquejant un únic node molecular sinó atacant simultàniament diversos punts crítics de la xarxa de senyalització tumoral. Reconec que, en ser un ignorant del tema, em va encantar filosòficament la descripció que en va fer el mateix Barbacid, ja que uneix tant la perspectiva sistèmica de Mario Bunge, com una idea important en sistemes complexos: la rellevància dels nodes de les xarxes complexes.

Fixeu-vos que parlo de l’equip de Barbacid, tal i com ell fa sempre, un equip format majoritàriament per dones. Que ell en sigui el cap visible, per la seva experiència i lideratge investigador des de fa anys, i que sigui home, no hi té res a veure, al meu entendre, amb certs debats de gènere que estan proliferant. Si hi ha alguna cosa a dir que la diguin elles, les investigadores del CNIO. Som experts en buscar defectes i en no donar suport als nostres a nivell internacional. Recordeu el cas de la marginació de Francisco Mojica, descobridor de CRISPR, que crec que hauria merescut el premi Nobel en el seu moment. I ara, si els assajos clínics en humans funcionessin mínimament, penso que Mariano Barbacid també seria digne d’aquest guardó, potser conjuntament amb altres col·legues que han desenvolupat aquest tipus de teràpies, i no només per aquest article concret, sinó per la seva dilatada trajectòria. I és que això no és flor d’un dia, sinó feina de molts anys. I, com passa a la ciència moderna, des de fa dècades els grans avenços no són fruit de llops solitaris. Els equips són extensos i el Nobel se sol atorgar només poques persones, moltes vegades -sobretot en física- com a representants de grans institucions, com el CERN, ATLAS, COBE, etc. El reconeixement públic a Barbacid és un reconeixement al CNIO i al seu equip. O així ho hauria de percebre qualsevol que entengui una mica de ciència.

Tornant al seu treball, l’enfocament experimental va consistir en una teràpia triple amb tres fàrmacs la combinació dels quals va produir regressió completa i duradora del tumor en ratolins, sense recaigudes durant més de 200 dies, un resultat excepcional en oncologia experimental. Com els deia, l’article aporta a més a més un argument teòric interessant: l’ablació genètica simultània de tres nodes del sistema és suficient per provocar la regressió permanent del tumor, cosa que justifica racionalment la teràpia farmacològica combinada. Des de la biologia de sistemes, l’estudi il·lustra com els tumors exploten redundàncies a la xarxa de senyalització, i com una intervenció multipunt pot fer col·lapsar aquesta xarxa, evitant rutes d’escapament adaptatiu.

La notícia divulgativa del CNIO emfatitza que (en ratolins, cal insistir-hi) els tumors van desaparèixer sense toxicitats significatives, i que el tractament va prevenir l’aparició de resistències, un dels principals problemes de les teràpies dirigides actuals. Tanmateix, els mateixos autors subratllen que encara no estan en condicions d’iniciar assajos clínics, i que l’optimització translacional serà complexa i lenta. I aquí és crucial introduir una advertència epistemològica: el salt del model murí a la clínica humana és incert. Els ratolins toleren toxicitats que en humans resultarien inacceptables, i els microambients tumorals, la farmacocinètica i l’heterogeneïtat genètica difereixen substancialment entre espècies. Algun dels fàrmacs implicats, diuen els experts, presenta efectes adversos coneguts en humans, i el mateix estudi alerta que l’eliminació total de KRAS en ratolins adults té possibles efectes col·laterals sistèmics.

Des d’una perspectiva filosòfica de la biomedicina, el treball segueix un canvi de paradigma: no es tracta de trobar la “bala màgica”, sinó de dissenyar còctels racionals que col·lapsin xarxes de senyalització complexes. Aquest enfocament recorda les teràpies combinades que es fan servir per exemple contra el VIH, o altres quimioteràpies multifàrmac, però amb una fonamentació molecular molt precisa.

En conclusió, l’estudi de l’equip de Barbacid constitueix un resultat preclínic en models murinos, amb un tros per recórrer abans de qualsevol aplicació clínica. La història de l’oncologia està repleta de teràpies en ratolins que van fracassar en humans, per la qual cosa cal ser cautelosos: sí que és, no obstant això, un pas significatiu conceptualment cap a teràpies combinades de precisió. També, per descomptat, crea una cosa fonamental als passadissos dels hospitals: esperança. Gràcies, de cor, professor Barbacid, a vostè i a tot el seu equip, per aquest esforç titànic en una cosa tan important per a molta gent.

Referències:

Liaki, V. et al. (2025). A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance, Proc. Natl. Acad. Sci. 122 (49) e2523039122, https://doi.org/10.1073/pnas.2523039122  (2025).

Font: educational EVIDENCE

Drets: Creative Commons